线粒体疾病，源于线粒体基因组突变，影响众多器官，leigh综合征和lhon是其典型代表。目前已知的线粒体致病性突变达97个，其中点突变占绝大多数。然而，缺乏精准的小鼠模型严重阻碍了相关研究。
早期构建小鼠模型的方法存在操作复杂、成本高昂且精准度低等问题。虽然线粒体碱基编辑工具（如DdCBEs和TALEDs）的出现为构建模型提供了新途径，但其编辑效率低且存在脱靶效应，难以模拟人类疾病的高突变负荷特征。DdCBEs尤其存在显著的核基因组脱靶风险。
为克服这些挑战，北京大学魏文胜课题组开发了新型线粒体碱基编辑工具mitoBEs，并取得突破性进展。mitoBEs具有优异的链特异性和更低的脱靶效应，能够对约87%的致病性线粒体突变进行精准建模。
2025年1月22日，该课题组在《Nature》杂志发表研究成果，报道了优化后的mitoBEs v2（包括mitoABE v2和mitoCBE v2）。通过优化脱氨酶，显著降低了转录组和线粒体基因组的脱靶效应，并确保了核基因组的安全性。
利用circRNA编码的mitoBEs v2，研究人员成功构建了多种线粒体疾病小鼠模型，部分模型的突变频率高达82%，且突变稳定遗传。通过杂交实验，他们还获得了突变负荷达100%以及仅含单碱基突变的精确模型。
对构建的mt-Atp6 T8591C和mt-Nd5 A12784G小鼠模型进行表型评估，结果与Leigh综合征和LHON的临床特征相符，分别表现出心脏功能障碍和视力障碍。
这项研究成果为深入研究线粒体疾病的致病机制和开发新型治疗策略提供了强有力的工具。
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图1：优化后的mitoBEs的编辑精准性
图2：mitoBEs v2高效构建线粒体疾病小鼠模型，编辑结果广泛且持久稳定于多组织
图3：小鼠模型呈现出相应的线粒体疾病表型
