药物发现是一个复杂的、多步骤的过程，涉及到许多化学和生物学子学科的交叉领域。人类药物化学家凭借他们多年积累的专业知识在这个过程中扮演着重要的角色
那么，人工智能（AI）能否担任药物化学家在药物发现中扮演的角色呢？答案或许是肯定的。
日前，来自诺华生物医学研究所（NIBR）和微软研究院科学智能中心（AI4Science）的研究团队，共同提出了一个机器学习模型，该模型能部分重现职业化学家在工作中积累的集体知识，这类知识通常被称为“化学直觉”。
研究小组认为，该方法可以作为分子建模的补充，以提高未来药物研发的效率
该研究论文题为“通过偏好机器学习提取药物化学直觉”，已在《自然》子刊《自然通讯》上发表
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机器学习重现药物化学家专业知识
在药物发现的“先导化合物优化”阶段，不论是湿实验室还是计算方面的药物化学家，都扮演着至关重要的角色，因为他们通常被要求确定哪些化合物需要合成和在后续优化轮次中进行评估。
为了做到这一点，药物化学家通常会审查包括活性、ADMET2 或靶标结构信息等化合物属性在内的数据。因此，一个项目的成功不仅依赖于生成的实验数据的质量，而且还依赖于从事药物化学工作团队决策的鲁棒性和合理性。
药物化学家之所以能够更高效地做出决策，是因为他们常常借助专业知识对早期药物发现的不同迭代中的成功因素具有直观的了解。
虽然之前曾尝试过使用基于规则的方法或简单的化学信息学可行性评分来形式化这种知识，但要捕捉到药物化学家评分中所涉及的微妙和复杂性依然是一个根本性的挑战
为了实现这一目标，该研究旨在将专业知识转化为机器学习模型的一部分。这种模型可以被用作辅助工具，像其他已经在该行业中报道的推荐系统一样，在先导化合物优化或药物发现的其他环节中进行决策过程的部署
考虑到药物化学目前主要依赖人工工作，不可避免地受到主观偏见的影响。一些研究已经报告了药物化学家之间以及药物化学家内部评分的一致性较低。而在本研究中，研究人员希望通过借鉴多人游戏中的策略来解决一些问题。
他们将一组分子排名的任务视为一种偏好学习问题，然后使用简单的神经网络来模拟个体的偏好
图｜研究主要思路的整体示意图（来源：该论文）
具体来讲，如上图所示，分子被视为竞技比赛中的参与者，其中一方获胜的概率由化学家提供的反馈确定。为此，药物化学家要在 Web 应用程序上回答预先指定的问题提示，并选择两种分子中的一种。在此过程中，共有 35 名诺华药物化学家参与，最终共收集 5000 多个注释。
这些反馈催生了一种隐式得分模型，其中采用了一种具有两个独立神经网络结构的模型。每个分支都有固定的权重，并使用常见的化学信息学描述符对分子进行特征化处理。在训练期间，该模型的参数通过二元交叉熵损失（BCE损失）进行优化，该损失取决于分子对的潜在得分差和化学家提供的反馈
一旦训练完成，可以推断出任何任意分子的得分，然后可以将其用于下游化学信息学任务。
此外，该模型还能更准确地判断不同药物之间的相似性。研究中提出的学习评分函数比传统的药物相似性评估指标（QED）更精准
值得注意的是，为了促进研究的可重复性和该领域的进一步发展，研究人员还提供了一个名为“MolSkill”的软件包，其中包含了该模型和匿名响应数据。
机器学习在药物化学领域存在的问题与应用
然而，尽管该模型可以重现药物化学家在工作中积累的知识，但也存在一些局限性。首先，为捕捉化学直觉，数据收集过程中所提出的问题一直都很模糊。
另外，虽然提出的研究设计导致与以前的研究相比参与者之间的一致性更高，但成对比较方法也并不是完美的。
此外，"Flatland谬论"导致人类往往倾向于将高维问题简化为一小组可以认知追踪的变量，而这种简化可能会受到每个药物化学家个人特点的影响
然而，研究团队表示，本次研究提出的模型不仅限于当前研究的应用范围。具体来说，讨论的框架可以扩展到药物发现领域的其他可量化但却昂贵的可观测值。此外，它可以为化学空间中尚未被探索的领域提供见解。
考虑到这一点，研究团队相信可以通过人工生成的训练数据，让一些流行的基于规则的过滤器（Filter）进行学习，从而构建类似的架构。这种模型可以克服在进行推断之前必须手动过滤化合物的主要限制
同样的方法也可以用于优先考虑合成化学库中的组合生成化合物评分，在这些化合物中，由于其天然新颖性难以使用现有的规则方法进行筛选
另一个需要重新表达的内容是：在前瞻性的、面向特定靶点的首要优化场景中，需要综合考虑多个来源信息（如生物学特性、ADMET 等），以检验该研究框架的实用性
研究团队在论文中写道：“机器学习方法可以设计成千上万个化合物，高通量筛选等技术可以在药物发现过程的早期阶段突出显示大量的候选化合物。本次提出的评分方法正被用于隐式地整合化学家的直觉，而无需手动检查即可对化合物进行筛选。期望这种应用将在未来几年内加速方法的采用和信任的提升。”
