生成394,760种蛋白质表征，哈佛团队开发AI模型，全面理解蛋白质上下文

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编辑 | 萝卜皮

理解蛋白质功能并开发分子疗法，需要确定蛋白质发挥作用的细胞类型，并解析蛋白质之间的相互作用。

然而，对跨生物背景的蛋白质相互作用进行建模，对于现有的算法而言仍然具有挑战性。

在最新的研究中，哈佛医学院的研究人员开发了 PINNACLE，这是一种生成情境感知蛋白质表征的几何深度学习方法。

PINNACLE 利用多器官单细胞图谱，在情境化蛋白质相互作用网络上进行学习，从 24 种组织的 156 种细胞类型情境中生成了 394,760 种蛋白质表征。

该研究以「Contextual AI models for single-cell protein biology」为题，于 2024 年 7 月 22 日发表在《Nature Methods》中。

蛋白质功能与网络

1. 蛋白质是细胞的基本功能单位，通过相互作用实现生物功能。
2. 高通量技术已推动蛋白质相互作用网络的绘制，并通过计算方法改进对蛋白质结构、功能和靶点设计的理解。
3. 表示学习方法整合分子细胞图谱，可解析蛋白质相互作用网络，扩展对蛋白质功能的理解。

上下文相关蛋白质功能

1. 蛋白质在不同生物背景中发挥不同作用，基因表达和功能因健康疾病状态而异。
2. 无背景蛋白质表示无法识别细胞类型间功能变化，影响预测准确性。

单细胞基因表达与蛋白质网络

1. 测序技术测量单细胞基因表达，为解决上下文相关问题铺路。
2. 基于注意力的深度学习可关注大型输入，学习背景中的重要元素。
3. 单细胞图谱可增强疾病进展相关基因调控网络的绘制，并揭示靶点。

PINNACLE 模型

1. 将蛋白质编码基因表达整合到蛋白质相互作用网络中仍面临挑战。
2. PINNACLE 模型为蛋白质提供了上下文特定理解。
3. PINNACLE 是一种几何深度学习模型，可通过分析细胞环境中的蛋白质相互作用生成蛋白质表征。

   

   1. PINNACLE 概览

图示：PINNACLE 概览。（来源：论文）

2. 情境化蛋白质表征

PINNACLE 在集成的情境感知 PPI 网络上进行训练，并辅以捕获细胞相互作用和组织层次的网络，生成针对细胞类型定制的蛋白质表征。

3. 多尺度表示

与上下文无关的模型不同，PINNACLE 为每种蛋白质生成多种表示，取决于其细胞类型上下文。此外，PINNACLE 还生成细胞类型上下文和组织层次的表示。

4. 多尺度学习

PINNACLE 通过优化统一的潜在表示空间来学习蛋白质、细胞类型和组织的拓扑结构。

5. 上下文感知模型

PINNACLE 将上下文特定数据集成到一个模型中，并且在蛋白质、细胞类型和组织级数据之间传递知识。

6. 嵌入空间

为了将细胞和组织信息注入嵌入空间，PINNACLE 采用蛋白质、细胞类型和组织水平的注意力。

7. 物理交互映射

物理上相互作用的蛋白质对在嵌入空间中紧密嵌入。

8. 细胞类型环境

蛋白质嵌入在它们的细胞类型环境附近。

9. 图神经网络传播

PINNACLE 使用针对每个节点和边缘类型定制的注意力机制在蛋白质、细胞类型和组织之间传播信息。

图示：PINNACLE 蛋白质嵌入区域的富集。（来源：论文）蛋白质级预训练任务考虑对蛋白质相互作用进行自监督链接预测和对蛋白质节点进行细胞类型分类。这些任务使 PINNACLE 能够塑造一个嵌入空间，该空间封装了上下文感知蛋白质相互作用网络的拓扑结构和蛋白质的细胞类型身份。
PINNACLE 的细胞类型和组织特定预训练任务完全依赖于自监督链接预测，从而促进细胞和组织组织的学习。细胞类型和组织的拓扑结构通过注意力桥接机制传递给蛋白质表示，有效地将组织和细胞组织强化到蛋白质表示上。
PINNACLE 的情境化蛋白质表征可捕捉情境感知蛋白质相互作用网络的结构。这些情境化蛋白质表征在潜在空间中的区域排列反映了元图所代表的细胞和组织组织。这将导致在统一的细胞类型和组织特定框架内对蛋白质进行全面且特定于上下文的表示。
通过 PINNACLE 生成的 394,760 个情境化蛋白质表示，其中每个蛋白质表示都具有细胞类型特异性，研究人员证明了 PINNACLE 能够将蛋白质相互作用与 156 种细胞类型情境的底层蛋白质编码基因转录组相结合。
PINNACLE 的嵌入空间反映了细胞和组织结构，从而实现了组织层次结构的零样本检索。预训练的蛋白质表征可以适应下游任务：增强基于 3D 结构的表征以解决免疫肿瘤学蛋白质相互作用，并研究药物对不同细胞类型的影响。
PINNACLE 在指定类风湿性关节炎和炎症性肠病的治疗靶点方面优于最先进的模型，并且比无上下文模型具有更高的预测能力，可以精确定位细胞类型上下文。PINNACLE 能够根据其运行环境调整输出，为生物学中大规模上下文特定预测铺平了道路。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-024-02341-3

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